Агонисты рецепторов - лекарственные вещества, стимулирующие рецепторы, сходны с природными медиаторами или гормонами. Их ценность при патологических состояниях состоит в том, что они обладают большей устойчивостью, чем истинные медиаторы, по отношению к разрушающим веществам, поэтому их действие продолжительнее действия природных веществ, эффекты которых они имитируют.

В начале настоящего столетия было высказано предположение о том, что некоторые лекарства вызывают эффекты в результате связывания со специализированными рецепторами на клетках. Тот факт, что кураре устраняет сокращение мышцы, вызванное никотином, и не предотвращает сокращение, вызванное ее электростимуляцией, позволил Langley (1905) сделать вывод о том, что то и другое вещество действует в результате образования комплекса с определенным компонентом на мышечной клетке, но не с сократительным веществом. Его назвали рецепторным веществом, или рецептором . В последующие годы понятие «рецептор» использовали как основу для концепции, позволяющей не только обсуждать механизмы действия известных лекарств, но и осуществлять поиск новых. Количественное определение рецепторов и изучение их распределения стали возможными после того, как было установлено, что яд змеи α-токсин (в который можно внести радиоактивную метку) избирательно связывается с ацетилхолиновыми рецепторами на синапсах в скелетной мускулатуре. С помощью электронной микрофотографии в этой ткани были выявлены рецепторные молекулы. Стало очевидным, что классическая концепция, в соответствии с которой взаимосвязь вещества и рецептора рассматривали как «ключ и замок», слишком ограниченна. Метод с использованием радиолигандов позволяет определять количество и изучать связывающую способность рецепторов как на целых клетках, так и в препаратах, приготовленных из их оболочек.

Было установлено, что количество рецепторов не постоянно , а изменяется при разных обстоятельствах. Оно уменьшается при длительном воздействии на ткань антагониста, что может привести к развитию тахифилаксни, т.е. к утрате эффективности при повторном частом применении препарата, например бронхорасширяющего действия симпатомиметиков при бронхиальной астме. Длительное воздействие агониста сопровождается образованием новых рецепторов. В связи с этим быстрая отмена бета-адреноблокаторов у больных, страдающих стенокардией или аритмией, может сопровождаться ухудшением состояния, так как катехоламины, циркулирующие в крови, оказывают более сильное действие в связи с увеличением количества бета-адренорецепторов.
Большинство рецепторов представляет собой белковые молекулы. При связывании с рецептором агониста изменяется конформация белковой молекулы, что сопровождается изменением внутриклеточных процессов, определяющих реакцию на лекарственный препарат. Например, активация бета-адренорецепторов катехоламином (первичный мессенжер) повышает активность аденилатциклазы, ускоряющей образование цАМФ (вторичный мессенжер), регулирующего активность нескольких ферментативных систем, активирующих клетку. Влияние лекарственного вещества на рецептор может опосредоваться также воздействием на функцию мембранных ионных каналов, тесно связанных с рецептором (например, с никотиночувствительным ацетилхолиновым рецептором), или изменением уровня внутриклеточного кальция (например, реализация некоторых эффектов через мускариночувствительные рецепторы).

Агонисты рецепторов

Агонисты рецепторов - лекарственные вещества, стимулирующие рецепторы, сходны с природными медиаторами или гормонами. Их ценность при патологических состояниях состоит в том, что они обладают большей устойчивостью, чем истинные медиаторы, по отношению к разрушающим веществам, поэтому их действие продолжительнее действия природных веществ, эффекты которых они имитируют. Например, бронхорасширяющее действие сальбутамола продолжительнее, чем адреналина.

Антагонисты рецепторов

Антагонисты (блокаторы) рецепторов близки к природным агонистам, поэтому рецептор «узнает» их, но, занимая рецептор, антагонисты не активируют его, при этом и естественный агонист не может активировать его. Лекарственные средства, занимающие и не активирующие рецептор, называются чистыми антагонистами .
Частичные агонисты. Некоторые лекарства, блокирующие рецептор, способны частично и стимулировать его, т. е. обладают свойствами как антагониста, так и агониста. Их эффекты зависят от обстоятельств, например налорфин в средних дозах выступает в роли антагониста опиоидов по отношению к их угнетающему действию на дыхательный центр, но в больших дозах может усиливать угнетение дыхания. В связи с этим с появлением налоксона, чистого антагониста, налорфин утратил свое клиническое значение. Такие вещества, как пентазоцин, называют средствами со свойствами частичных агонистов. Пиндолол и окспренолол относятся к бета-адреноблокаторам, обладающим этими свойствами. Их нередко называют бета-блокаторами с внутренней симпатомиметической активностью в отличие от пропранолола (анаприлин), не обладающего свойствами агониста и поэтому представляющего собой чистый антагонист. Разница между ними по клиническим признакам довольно существенна, так как у больных в состоянии покоя пропранолол (анаприлин) заметнее урежает пульс в отличие от пиндолола, несмотря на то что оба препарата защищают организм от воздействия изменяющейся концентрации катехоламинов в крови, так как блокируют бета-рецептор. В связи с этим при физических нагрузках и тот и другой препарат в равной мере нивелирует рефлекторную тахикардию. Возможно, что при определенных условиях такие различия в действии могут иметь терапевтическое значение.

Связь с рецептором

Если связывание с рецептором слабое (водородные, вандерваальсовы, или электростатические, связи), то оно обратимо, если же прочное (ковалентное), то необратимо.
Антагонист, обратимо связывающийся с рецептором , может быть вытеснен из этой связи по закону действующих масс, согласно которому скорость химической реакции пропорциональна концентрации реагирующих веществ. При увеличении концентрации агониста в достаточной степени (конкуренция) реакция рецептора восстанавливается. Это явление нередко наблюдают в клинической практике. Если у больного, принимающего бета-адреноблокаторы, при физической нагрузке учащается пульс по сравнению с его частотой в покое, это свидетельствует о способности его симпатической нервной системы высвобождать то количество норадреналина (агонист), которое устраняет блокирующее действие использованной дозы препарата. Увеличение дозы бета-адреноблокатора может ограничить или даже полностью нивелировать тахикардию, вызванную физической нагрузкой, что свидетельствует о большей выраженности блокады, которая усилилась из-за большого количества препарата, способного конкурировать с эндогенным медиатором. Поскольку агонист и антагонист конкурируют за связь с рецептором по закону действующих масс, эти взаимоотношения лекарств получили название конкурентного антагонизма (например, использование конкурентных антагонистов при передозировке бета-адреноблокаторов). При графическом изображении зависимости эффекта от логарифма дозы и использованием данных изучения реакции на агонист, опосредуемой через рецептор на изолированных тканях, или по функциональной реакции организма, получают S-образную (сигмоидная) кривую, центральная часть которой образует прямую линию. Если измерения проводятся в присутствии антагониста и кривая, параллельная первой, смещается вправо, это свидетельствует о конкурентном взаимодействии агониста и антагониста - конкурентный антагонизм .
Феноксибензамин - препарат, необратимо связывающийся альфа-адренорецепторами. Поскольку он не может быть вытеснен из рецептора, увеличение концентрации агониста не может полностью восстановить реакцию на стимуляцию рецептора. Антагонизм этого типа называют необратимым. Кривые, графически изображающие логарифм доза - эффект для агониста в отсутствие и в присутствии неконкурирующего антагониста, не параллельны. Таким образом, действуют некоторые токсины, например альфа-бунгаротоксин, входящий в состав яда некоторых змей, необратимо связывает рецептор ацетилхолина и поэтому применяется в фармакологических исследованиях. Нормализация реакции после необратимого связывания происходит только после элиминации лекарственного вещества из организма и синтеза новых рецепторов, поэтому действие подобных веществ продолжается и после прекращения их введения.

Механизм действия лекарств, основанный на регуляции рецепторов

Реакцию клеток обеспечивают рецепторы. В структуру и химические свойства каждого химического регулятора встроена определенная биологическая информация. Для того чтобы она могла быть воспринята клеткой, она должна быть расшифрована, подобно тому как радиоприемник расшифровывает именно те радиоволны, на которые он настроен. Рецептор в определенной степени напоминает активный участок фермента, т.е. он представляет собой макромолекулярный участок, по своей конфигурации и распределению ионных зарядов комплементарный соответствующему гормону. Однако в то время как в субстрате при взаимодействии с ферментом происходят химические изменения, а фермент не изменяется, гормон при взаимодействии с рецептором также не изменяется, но их взаимодействие приводит к изменению рецептора. После изменений в строении и распределении зарядов в рецепторе начинается направленное изменение клеточной активности.
Подобно ферментам, рецепторы служат обычным местом приложения действия лекарственных веществ. В физиологических условиях на ферменты и рецепторы направляются селективные химические воздействия, и, если в препарате оказывается достаточно понятная клеткам информация, он сможет «обмануть» механизм регуляции организма. Подобно тому, как ингибиторы ферментов, например аллопуринол, часто очень сходны по химическому составу с обычным субстратом, антагонисты рецепторов сходны с природными гормонами. Понимание физиологической функции специфической системы гормон - рецептор может быть использовано для того, чтобы предположить, какими свойствами должно обладать новое вещество, вмешивающееся в механизмы регуляции (антагонист). Известны многочисленные примеры спекуляций такого рода, но известен и случай, приведший к созданию пропранолола (индерал, анаприлин), эффективного при заболевании сердца и выраженной гипертензии.
Человек может жить несколько месяцев без пищи и несколько дней без воды, но не способен выдержать даже несколько минут без воздуха и кислорода. После прекращения подачи кислорода прежде всего страдает сердце. Он поступает в сердечную мышцу по артериям, через которые кровь проходит главным образом во время короткой паузы между сокращениями. Доставка кислорода настолько важна, что у сердца есть собственное специальное кровоснабжение - коронарные артерии. Без кислорода сердечная мышца перестает сокращаться и погибает. Коронарные артерии представляют собой собственную систему жизнеобеспечения сердца. На повышение активности организма, будь то физическая нагрузка или возбуждение, сердце реагирует повышением частоты и интенсивности сокращений, что обусловлено выделением норадреналина специальными (симпатические) нервными окончаниями в волокнах сердечной мышцы. Для того чтобы выполнить эту дополнительную работу, сердцу требуется больше кислорода, поэтому коронарные артерии должны доставлять кровь быстрее. В норме артерии осуществляют это, подобно водопроводному крану, расширяя свой просвет. Однако при заболевании на внутренней оболочке артерий появляются утолщения, что обусловливает сужение их отверстий до такой степени, что ток крови не может усилиться и обеспечить потребности организма в кислороде (как при образовании налета в водопроводной трубе: сколько ни открывай кран, поток воды не усилится). Первый признак неблагополучия человек ощущает при неспособности коронарных артерий обеспечить потребность сердца в крови и кислороде, например во время интенсивной физической нагрузки. В критический момент, когда потребность в кислороде превышает обеспечение им, возникает боль, которая может быть очень сильной, - так начинается приступ стенокардии. Состояние мышцы сердца может нормализоваться при прекращении дополнительной нагрузки из-за возникшей боли. Таким образом, работа сердца уменьшается до уровня, который коронарные артерии в состоянии поддерживать. Активность больного в этом случае оказывается ограниченной. Однако в каком-нибудь участке мышцы сердца могут произойти необратимые изменения. Таким образом, развивается инфаркт миокарда. После довольно распространенного инфаркта неповрежденные участки сердечной мышцы все еще могут поддерживать необходимый уровень ее насосной функции при условии, что в нервных окончаниях выделяется достаточное количество норадреналина. Печальный парадокс инфаркта сердца состоит в том, что стимуляция норадреналином, необходимая для поддержания адекватного сокращения, увеличивает и вероятность нарушения стимуляции сердечной мышцы на границе неповрежденного и поврежденного участков. Такая аномальная стимуляция может нарушить координированное сокращение сердца: его стенка начинает сокращаться судорожно и несинхронно и внезапно теряет способность быть эффективным насосом. Это состояние называется фибрилляцией сердца, которое обычно приводит к внезапной смерти, однако оказание срочной помощи (электрический шок, вызываемый дефибриллятором) способствует нормализации ритма.
Традиционно больных стенокардией лечат нитратами, а инфарктом миокарда - покоем и анальгетиками. Нитраты вызывают ощущение тепла, покраснение лица. Считают, что аналогичное расширение кровеносных сосудов происходит и в сердечной мышце, что может обеспечить поступление в нее большего количества крови. Широкий поиск лекарственных препаратов, обладающих наиболее выраженными свойствами расширять коронарные сосуды, более избирательно и длительно действующих, оказался довольно успешным. Новейшие препараты действительно увеличивают коронарный кровоток, но часто оказываются не в состоянии предотвратить или облегчить приступ стенокардии! В этом, по-видимому, нет ничего удивительного: пораженные артерии не могут расширяться так же, как интактные. Препарат действительно может увеличить снабжение кровью сердечной мышцы, вызывая изменения нервных рефлексов. Такие рефлекторные воздействия могут привести к увеличению потребности миокарда в кислороде. Если же невозможно с помощью лекарственного препарата эффективно увеличить подачу кислорода, почему бы не попытаться уменьшить потребность в нем сердечной мышцы? Именно это происходит, когда больной при приступах стенокардии дает себе отдых или же больной с инфарктом соблюдает постельный режим. Проблема состоит в том, что стимуляция сердца норадреналином, в основном определяющая его потребность в кислороде, лишь частично контролируется физической нагрузкой; возбуждение, страх, боль или даже физический дискомфорт также стимулируют его функцию. Просто отдыха оказывается недостаточно. Возникает идея поиска таких препаратов, которые могли бы предотвратить воздействие норадреналина и таким образом контролировать потребность сердечной мышцы в кислороде.
Норадреналиновые рецепторы представляют собой особые участки клеток сердечной мышцы, которые первыми «узнают» норадреналин и соединяются с ним, а затем изменяют клеточные ферменты, «заставляющие» сердце сокращаться быстрее и сильнее. Было выявлено, что пропранолол (анаприлин) «узнается» норадреналиновыми рецепторами клетки сердца и связывается с ними; при этом он не только не действует на механизмы, вызывающие повышение ферментативной активности в сердце, но и, связываясь с рецептором, предотвращает подобное действие норадреналина. Уже этого свойства пропранолола могло бы быть достаточно, чтобы сделать его полезным препаратом, но было выявлено еще одно исключительно важное его свойство. Норадреналиновые рецепторы в кровеносных сосудах, по-видимому, отличаются от рецепторов сердечной мышцы. Первые в настоящее время относят преимущественно к альфа-адренорецепторам, тогда как пропранолол оказался избирательным антагонистом бета-адренорецепторов сердечной мышцы. Это означает, что он эффективен при изменениях, возникающих в сердце при физической или эмоциональной нагрузке, но практически не действует на нервную регуляцию по отношению к кровеносным сосудам. При физической нагрузке нервные окончания в них в результате выделения норадреналина обусловливают перераспределение крови, которая из кожи и внутренних органов начинает поступать к мышцам, увеличивая их кровоснабжение. Пропранолол не влияет на это действие норадреналина, поскольку бета-адренорецепторы практически не участвуют в этом процессе.
У больных с коронарной недостаточностью, получающих пропранолол, большая физическая нагрузка может не сопровождаться болью. Есть также данные о том, что длительная блокада бета-адренорецепторов увеличивает продолжительность жизни. Приятным сюрпризом при клинических испытаниях оказалась эффективность пропранолола при выраженной гипертензии. Если его действие также связано со способностью снижать работу сердца и сердечный выброс во время физической нагрузки (что кажется вероятным), это прольет свет на возможное происхождение этого широко распространенного заболевания.
Таким образом, речь идет о препарате, который не только приносит облегчение больным, но и дает очень много оснований для понимания роли норадреналина и родственных гормонов как в норме, так и при патологии. В настоящее время это один из важнейших аспектов изучения лекарственных средств. Они не просто приносят облегчение больному, а служат важными инструментами медицинских исследований, помогая понимать природу заболевания.
Другим примером действенного использования новых препаратов служит гистамин. Блокаторы бета-адренорецепторов были открыты после того, как обнаружилось, что существующие антагонисты (блокаторы альфа-адренорецепторов) не способны предупреждать реакцию сердечной мышцы на адреналин. Новые блокаторы гистамина были открыты после выявления неспособности старых противогистаминных средств предупреждать реакцию на него желез слизистой оболочки желудка. Она секретирует соляную кислоту, которая, вопреки распространенному мнению, по-видимому, играет значительно меньшую роль в пищеварении, чем в стерилизации верхнего отдела кишечника. Например, уровень заболеваемости туберкулезом выше у лиц, у которых соляная кислота не секретируется. Каждый раз во время еды начинается секреция кислоты в желудке. У некоторых лиц секретируется слишком большое ее количество в связи с тем, что раздражитель чрезвычайно силен или, возможно, из-за дефекта в механизме, прекращающего секрецию при окончании процесса пищеварения. В любом случае избыточная секреция соляной кислоты сопряжена с риском развития язвы желудка или двенадцатиперстной кишки. Эти язвы (пептические) могут причинить массу беспокойств из-за боли и недостаточности пищеварения или же привести к серьезным, даже летальным осложнениям: сильному кровотечению или прободению стенки желудка, при котором его содержимое попадает в брюшную полость, в результате чего развивается перитонит. Эти железы слизистой оболочки желудка можно устранить хирургическим путем, блокировав таким образом секрецию кислоты; можно также перерезать нервы, что прекращает стимуляцию секреции. Однако после этих операций нередко наступает летальный исход (более 1:200).
Окончания нервов, которые перерезает хирург, секретируют ацетилхолин. Следовательно, и атропин, конкурентный антагонист ацетилхолина, должен вызывать тот же эффект. В течение многих лет он и родственные ему препараты применяли при пептических язвах желудка, но результаты были разочаровывающими. Дозы атропина, необходимые для уменьшения секреции соляной кислоты, блокируют и другие рецепторы ацетилхолина, вызывая нечеткость зрения, сухость слизистых оболочек в полости рта и затруднения при мочеиспускании. Он блокирует также рецепторы нервов, идущих к мышцам стенки желудка, так что эвакуация из него замедляется. Все это нивелирует положительное воздействие атропина в отношении снижения кислотности желудочного сока. Его действие недостаточно избирательно.
Помимо ацетилхолина, в желудке обнаружены два других вещества, представляющих собой мощные стимуляторы его секреции: гистамин и гастрин, Гастрин (полипептид), высвобождаемый из пищи в другом отделе кишечника, служит основным гормоном, контролирующим секрецию в желудке. Он достигает своих рецепторов на клетках слизистой оболочки желудка, поступая к ним из крови, стимулирует секрецию как переваривающих ферментов, так и соляной кислоты. Гистамин происходит из одной аминокислоты (гистидин) и сконцентрирован в области секретирующих кислоту клеток. Он лишь стимулирует секрецию соляной кислоты. Некоторые исследователи считают, что эта стимуляция опосредована локальным высвобождением гистамина из его депо.
Подобно норадреналину, гистамин действует на рецепторы двух типов: H1 и Н2. Противогистаминные средства, используемые при сенной лихорадке, блокируют Н1-рецепторы. Несколько лет назад были найдены антагонисты, блокирующие Н2-рецепторы. Один из них [циметидин (тагамет) ] в настоящее время применяется в клинике. Несмотря на то, что он представляет собой конкурентный антагонист гистамина, он подавляет также действие гастрина. Это приятная новость для больных с пептической язвой желудка, поскольку секрецию кислоты в нем в настоящее время можно избирательно уменьшить. Большее число больных могут быстрее излечиться, чем при использовании препаратов, блокирующих эффект ацетилхолина. У них есть шанс избежать серьезных осложнений, сопровождающих хирургическое вмешательство. В 1985 г., почти через 10 лет интенсивного клинического использования циметидина, у него не было обнаружено неожиданных побочных эффектов. Медицинские работники получили при этом новый инструмент для изучения функции гистамина. Учитывая, что он играет защитную роль при воспалении и восстановлении поврежденных тканей, можно полагать, что и секреция
соляной кислоты в желудке может рассматриваться как часть защитной системы. И все же присутствие гистамина в мозге приводит в недоумение. Он синтезируется в мозге, но функция его неясна. Однако в настоящее время, когда стало возможно различать гистаминовые рецепторы, применяя препараты, подобные циметидину, может наступить прогресс в создании новых лекарственных средств.
Все больше и больше начинают понимать, каким образом лекарственные вещества «используют» механизмы контроля организма (рецепторы, гормоны, места связывания и др.) для обеспечения избирательности действия. Это понимание обеспечивает надежду в будущем получить еще большее число совершенно новых препаратов, что позволит увеличить число больных, получивших пользу от современной медицины.
Однако никакое искусство при получении более избирательно действующих и эффективных препаратов не уведет исследователя от проблемы их токсичности. Это бесспорная истина. Взаимодействие препарата с его мишенью определяется его соответствием активному месту на клеточной оболочке и вероятностью того, что хаотичное движение молекул способствует контакту молекулы препарата с активным участком. Возможность этого контакта определяется главным образом количеством молекул. В тех случаях, когда молекулы препарата отличаются высоким сродством к активным участкам на клеточной оболочке, даже небольшое их число может обеспечить взаимодействие. Однако по мере увеличения концентрации препарата возможно эффективное его взаимодействие с активными участками, имеющими меньшее сродство к препарату. Это может обусловить его дополнительные эффекты, в том числе нежелательные и даже вредные. Препарат становится менее избирательно действующим независимо от того, относится вещество к природным соединениям или синтезировано.

Молекулярные основы действия агонистов и антагонистов стероидных рецепторов

Характеристики агонистов

Агонисты могут быть эндогенными (например, гормоны и нейротрансмиттеры) и экзогенными (лекарства). Эндогенные агонисты в норме производятся внутри организма и опосредуют функцию рецептора. К примеру, дофамин является эндогенным агонистом дофаминовых рецепторов .

Физиологическим агонистом называется вещество, вызывающее аналогичный отклик, но действующее на иной рецептор.

Спектр эффектов

Спектр эффектов агонистов

Агонисты различаются по силе и направлению физиологического ответа, вызываемого ими. Данная классификация не связана с аффинностью лигандов и опирается лишь на величину отклика рецептора.

Суперагонист - соединение, способное вызывать более сильный физиологический ответ, чем эндогенный агонист. Полный агонист - соединение, вызывающее такой же отклик, как эндогенный агонист (например, изопреналин , агонист β-адренорецепторов). В случае меньшего отклика соединение называют частичным агонистом (например, арипипразол - частичный агонист дофаминовых и серотониновых рецепторов).

В случае, если у рецептора имеется базальная (конститутивная) активность, некоторые вещества - обратные агонисты - могут уменьшать её. В частности, обратные агонисты рецепторов ГАМК A обладают анксиогенным или спазмогенным действием, однако могут усиливать когнитивные способности .

Механизм

Если для активации рецептора требуется взаимодействие с несколькими различными молекулами, последние называются коагонистами. В качестве примера можно привести NMDA-рецепторы , активирующиеся при одновременном связывании глутамата и глицина .

Необратимым агонист называют в случае, если после связывания с ним рецептор становится постоянно активированным. В данном случае не имеет значения, образует ли лиганд ковалентную связь с рецептором либо взаимодействие является нековалентным, но чрезвычайно термодинамически выгодным.

Селективность

Селективным агонист называют в том случае, если он активирует лишь один конкретный рецептор либо подтип рецепторов. Степень селективности может различаться: дофамин активирует рецепторы пяти различных подтипов, но не активирует серотониновые рецепторы . В настоящее время встречаются экспериментальные подтверждения возможности различного взаимодействия одних и тех же лигандов с одними и теми же рецепторами: в зависимости от условий одно и то же вещество может быть полным агонистом, антагонистом или обратным агонистом.

Активность

Примечания

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Агонист" в других словарях:

- (этим. см. пред. слово). Боец. Словарь иностранных слов, вошедших в состав русского языка. Чудинов А.Н., 1910. АГОНИСТ греч. agonistes, от agon, борьба. Противник, гонитель мнений. Объяснение 25000 иностранных слов, вошедших в употребление в… … Словарь иностранных слов русского языка

Сущ., кол во синонимов: 3 боец (39) гонитель (5) противник (26) Словарь синонимов ASIS … Словарь синонимов

агонист - Небольшие белки или органические молекулы, связывающиеся с определенными клеточными белками, которые являются рецепторами, вызывают их конформационные изменения, что усиливает действие горомонов, медиаторов и др… … Справочник технического переводчика

АГОНИСТ - 1. Мышца, которая сокращается и действует в противоположном направлении по сравнению с другой мышцей, антагонистом; при сгибании локтя, например, бицепс – агонист, а трицепс – антагонист. См. мышцы антагонисты. 2. Любое лекарственное средство,… … Толковый словарь по психологии

агонист - (грч agonistes) кај старите Грци борец, мегданџија, натпреварувач во витешки игри … Macedonian dictionary

АГОНИСТ - (agonist) 1. Prime mover мышца, за счет сокращения которой происходит определенное движение той или иной части тела. Сокращение мышцы агониста сопровождается расслаблением противодействующей ей мышцы антагониста. 2. Лекарственный препарат или… … Толковый словарь по медицине

Рецепторы (от лат. recipere - получать) представляют собой биологические макромолекулы, которые предназначены для связывания с эндогенными лигандами (нейротрансмиттерами, гормонами, факторами роста). Рецепторы могут взаимодействовать также с экзогенными биологически активными веществами, в т.ч. и с лекарственными.

При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором развивается цепь биохимических превращений, конечным итогом которых является фармакологический эффект.

Выделяют четыре типа рецепторов:

1. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они связаны с плазматической мембраной клеток, фосфорилируют белки клеток и изменяют их активность. По такому принципу устроены рецепторы к инсулину, лимфокинам, эпидермальному и тромбоцитарному факторам роста.

2. Рецепторы, осуществляющие контроль за функцией ионных каналов. Рецепторы ионных каналов обеспечивают проницаемость мембран для ионов. Н-холинорецепторы, рецепторы глутаминовой и аспарагиновой кислот увеличивают проницаемость мембран для ионов + + 2+

Na , K , Ca , вызывая деполяризацию и возбуждение функции клеток. ГАМКА-рецепторы, глициновые рецепторы увеличивают проницаемость - мембран для Cl , вызывая гиперполяризацию и торможение функции клеток.

3. Рецепторы, ассоциированные с G-белками. При возбуждении этих рецепторов влияние на активность внутриклеточных ферментов опосредуется через G-белки. Изменяя кинетику ионных каналов и 2+ синтез вторичных мессенджеров (цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАГ, Са), G-белки регулируют активность протеинкиназ, которые обеспечивают внутриклеточное фосфорилирование важных регуляторных белков и развитие разнообразных эффектов. К числу таких рецепторов

относятся рецепторы для полипептидных гормонов и медиаторов (м-холинорецепторы, адренорецепторы, гистаминовые рецепторы). Рецепторы 1-3 типов локализованы на цитоплазматической мембране.

4. Рецепторы - регуляторы транскрипции ДНК. Эти рецепторы являются внутриклеточными и представляют собой растворимые цитозольные или ядерные белки. С такими рецепторами взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны. Функция рецепторов - активация или ингибирование транскрипции генов.

Рецепторы, обеспечивающие проявление действия определенных веществ, называют специфическими.

Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами. Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Если агонист, взаимодействуя с рецепторами, вызывает максимальный эффект, то это полный агонист. В отличие от последнего частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта.

Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляции, называют антагонистами. Их внутренняя активность равна нулю. Их фармакологические эффекты обусловлены антагонизмом с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами), а также с экзогенными веществами-агонистами. Если они оккупируют те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты, то речь идет о конкурентных антагонистах; если другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то говорят о неконкурентных антагонистах.

Фармакодинамика включает понятия о фармакологических эффектах, локализации действия и механизмах действия ЛВ (т.е. представления о том, как, где и каким образом ЛВ действуют в организме). К фармакодинамике относится также понятие о видах действия ЛВ.

2.1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Фармакологические эффекты - изменения функ- ции органов и систем организма, вызываемые ЛВ. К фармакологическим эффектам ЛВ относятся, например, повышение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления, повышение порога болевой чувствительности, снижение температуры тела, увеличение продолжительности сна, устранение бреда и галлюцинаций и т.п. Каждое вещество, как правило, вызывает ряд определенных, характерных для него фармакологических эффектов. При этом одни фармакологические эффекты ЛВ являются полезными - благодаря им ЛВ применяют в медицинской практике (основные эффекты),

а другие не используются и, более того, являются нежелательными (побочные эффекты).

Для многих веществ известны места их преимущественного действия в организме - т.е. локализация действия. Одни вещества преимущественно действуют на определенные структуры головного мозга (противопаркинсонические, антипсихотические средства), другие в основном действуют на сердце (сердечные гликозиды).

Благодаря современным методическим приемам, можно определить локализацию действия веществ не только на системном и органном, но на клеточном и молекулярном уровнях. Например, сердечные гли- козиды действуют на сердце (органный уровень), на кардиомиоциты (клеточный уровень), на Na + -, К + -АТФазу мембран кардиомиоцитов (молекулярный уровень).

Одни и те же фармакологические эффекты могут быть вызваны различными способами. Так, есть вещества, которые вызывают сни- жение артериального давления, уменьшая синтез ангиотензина II (ингибиторы АПФ), или блокируя поступление Са 2+ в гладкомышечные клетки (блокаторы потенциалзависимых кальциевых каналов) или уменьшая выделение норадреналина из окончаний симпатических нервов (симпатолитики). Способы, с помощью которых ЛВ вызывают фармакологические эффекты, определяются как м е х а н и з - мы действия.

Фармакологические эффекты большинства ЛВ вызываются их действием на определенные молекулярные субстраты, так называемые «мишени».

К основным молекулярным «мишеням» для ЛВ относятся рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы.

Рецепторы

А. Свойства и виды рецепторов. Взаимодействие рецепторов с ферментами и ионными каналами

Рецепторы представляют собой функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном это белковые молекулы - липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины и др.). При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь биохимических реакций, приводящая к развитию определенных

фармакологических эффектов. Рецепторы служат мишенями для эндогенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов, других эндоген- ных биологически активных веществ), но могут взаимодействовать и с экзогенными биологически активными веществами, в том числе с ЛВ. Рецепторы взаимодействуют только с определенными веществами (имеющими определенную химическую структуру и пространственную ориентацию), т.е. обладают избирательностью, поэтому их называют специфическими рецепторами.

Рецепторы не являются стабильными, постоянно существующими структурами клеток. Количество их может увеличиваться вследствие преобладания синтеза рецепторных белков или уменьшаться вследствие превалирования процесса их деградации. Кроме того, рецепторы могут терять свою функциональную активность (десенситизация), вследствие чего при взаимодействии рецептора с лигандом не возникают биохимические реакции, приводящие к фармакологическому эффекту. Все эти процессы регулируются концентрацией лиганда и длительностью его воздействия на рецепторы. При длительном воздействии лиганда развивается десенситизация рецепторов и/или снижение их количества (down-регуляция), и, наоборот, отсутствие лиганда (или снижение его концентрации) приводит к увеличению количества рецепторов (up-регуляция).

Рецепторы могут находиться в мембране клеток (мембранные рецепторы) или внутри клеток - в цитоплазме или ядре (внутрикле- точные рецепторы) (рис. 2-1).

Мембранные рецепторы. В мембранных рецепторах выделяют внеклеточный и внутриклеточный домены. На внеклеточном домене имеются места связывания для лигандов (веществ, взаимодействующих с рецепторами). Внутриклеточные домены взаимодействуют с эффекторными белками (ферментами или ионными каналами) или сами обладают ферментативной активностью.

Известны три вида мембранных рецепторов.

1. Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами. Поскольку внутриклеточный домен этих рецепторов проявляет ферментативную активность, их называют также рецепторами-ферментами, или каталитическими рецепторами. Большинство рецепторов этой группы обладает тирозинкиназной активностью. При связывании рецептора с веществом происходит активация тирозинкиназы, которая фосфорилирует внутриклеточные белки и таким образом изменяет их активность. К этим рецепторам относят рецепторы для инсулина, некоторых факторов роста и цитокинов. Известны рецепторы, непосредственно связанные с гуанилатциклазой (при воздействии на них предсердного натрийуретического фактора, происходит активация гуанилатциклазы, и в клетках увеличивается содержание циклического гуанозинмонофосфата).

2. Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами, состоят из нескольких субъединиц, которые пронизывают клеточную мембрану и формируют ионный канал. При связывании вещества с внеклеточным доменом рецептора ионные каналы открываются, в результате изменяется проницаемость клеточных мембран для различных ионов. К таким рецепторам относятся Н-холинорецепторы, рецепторы к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), относящиеся к подтипу А, глициновые рецепторы, глутаматные рецепторы.

Н-холинорецептор состоит из пяти субъединиц, пронизывающих клеточную мембрану. При связывании двух молекул ацетилхолина с двумя α-субъединицами рецептора открывается натриевый канал и ионы натрия поступают в клетку, вызывая деполяризацию клеточной мембраны (в скелетных мышцах это приводит к мышечному сокращению).

ГАМК А -рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. При взаимодействии рецепторов с ГАМК хлорные каналы открываются и ионы хлора поступают в клетку, вызывая

гиперполяризацию клеточной мембраны (это приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС). Таким же образом функцио- нируют глициновые рецепторы. 3. Рецепторы, взаимодействующие с G-белками. Эти рецепторы взаимодействуют с ферментами и ионными каналами клеток через белки-посредники (G-белки - гуанозинтрифосфат (GTP)-связывающие белки). При действии вещества на рецептор α-субъединица G-белка связывается с гуанозинтрифосфатом. При этом комплекс G-белок-гуанозинтрифосфат вступает во взаимодействие с ферментами или ионными каналами. Как правило, один рецептор сопряжен с несколькими G-белками, а каждый G-белок может одновременно взаимодействовать с несколькими молекулами ферментов или несколькими ионными каналами. В результате такого взаимодействия происходит усиление (амплификация) эффекта.

Хорошо изучено взаимодействие G-белков с аденилатциклазой и фосфолипазой С.

Аденилатциклаза - мембраносвязанный фермент, гидролизующий АТФ. В результате гидролиза АТФ образуется циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), который активирует цАМФ-зависимые протеинкиназы, фосфорилирующие клеточные белки. При этом изменяется активность белков и регулируемых ими процессов. По влиянию на активность аденилатциклазы G-белки подразделяются на G s -белки, стимулирующие аденилатциклазу, и G i -белки, ингибирующие этот фермент. Примером рецепторов, взаимодействующих с G s -белками, являются β 1 -адренорецепторы (опосредуют стимулирующее влияние на сердце симпатической иннервации), а рецепторов, взаимодействующих с G i -белками - М 2 -холинорецепторы (опосредуют тормозное влияние на сердце парасимпатической иннервации). Эти рецепторы локализованы в мембране кардиомиоцитов.

При стимуляции β 1 -адренорецепторов повышается активность аденилатциклазы и увеличивается содержание цАМФ в кардиомиоцитах. В результате активируется протеинкиназа, которая фосфорилирует кальциевые каналы мембран кардиомиоцитов. Через эти каналы ионы кальция поступают в клетку. Вход Са 2+ в клетку увеличивается, что приводит к повышению автоматизма синусного узла и увеличению частоты сердечных сокращений. Внутриклеточные эффекты противоположной направленности развиваются при стимуляции М 2 -холинорецепторов кардиомиоцитов, в результате происходит снижение автоматизма синусного узла и частоты сердечных сокращений.

С фосфолипазой С взаимодействуют G q -белки, вызывая ее активацию. Примером рецепторов, сопряженных с G q -белками, являются а г адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудов (опосредующие влияние на сосуды симпатической иннервации). При стимуляции этих рецепторов повышается активность фосфолипазы С. Фосфолипаза С гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат клеточных мембран с образованием гидрофильного вещества инозитол-1,4,5-трифосфа- та, который взаимодействует с кальциевыми каналами саркоплазматического ретикулума клетки и вызывает высвобождение Са 2+ в цитоплазму. При повышении концентрации Са 2+ в цитоплазме гладкомышечных клеток увеличивается скорость образования комплекса Са 2+ -кальмодулин, который активирует киназу легких цепей миозина. Этот фермент фосфорилирует легкие цепи миозина, в результате чего облегчается взаимодействие актина с миозином, и происходит сокращение гладких мышц сосудов.

К рецепторам, взаимодействующим с G-белками, относятся также дофаминовые рецепторы, некоторые подтипы серотониновых (5-НТ) рецепторов, опиоидные рецепторы, гистаминовые рецепторы, рецепторы для большинства пептидных гормонов и др.

Внутриклеточные рецепторы представляют собой растворимые цитозольные или ядерные белки, которые опосредуют регулирующее действие веществ на транскрипцию ДНК. Лигандами внутриклеточных рецепторов являются липофильные вещества (стероидные и тиреоидные гормоны, витамины А, Д).

Взаимодействие лиганда (например, глюкокортикоидов) с цитозольными рецепторами вызывает их конформационное изменение, в результате комплекс вещество-рецептор перемещается в ядро клетки, где связывается с определенными участками молекулы ДНК. Происходит изменение (активация или репрессия) транскрипции генов, кодирующих синтез различных функционально активных белков (ферментов, цитокинов и т.д.). Увеличение (или уменьшение) синтеза ферментов и других белков приводит к изменению биохи- мических процессов в клетке и возникновению фармакологических эффектов. Так, глюкокортикоиды, активируя гены, ответственные за синтез ферментов глюконеогенеза, стимулируют синтез глюкозы, что способствует развитию гипергликемии. В результате репрессии генов, кодирующих синтез цитокинов, молекул межклеточной адгезии, циклооксигеназы, глюкокортикоиды оказывают иммунодепрессивное и противовоспалительное действие. Фармакологические

эффекты веществ при их взаимодействии с внутриклеточными рецепторами развиваются медленно (в течение нескольких часов и даже суток).

Взаимодействие с ядерными рецепторами характерно для тиреоидных гормонов, витаминов А (ретиноидов) и Д. Обнаружен новый подтип ядерных рецепторов - рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом. Эти рецепторы участвуют в регуляции липидного обмена и других метаболических процессов и являются мишенями для клофибрата (гиполипидемического препарата).

Б. Связывание вещества с рецептором. Понятие об аффинитете

Для того чтобы ЛВ подействовало на рецептор, оно должно с ним связаться. В результате образуется комплекс «вещество-рецептор». Образование подобного комплекса осуществляется с помощью межмолекулярных связей. Существует несколько видов таких связей.

Ковалентные связи - самый прочный вид межмолекулярных связей. Они образуются между двумя атомами за счет общей пары электронов. Ковалентные связи наиболее часто обеспечивают необратимое связывание веществ, однако они не характерны для взаимодействия ЛВ с рецепторами.

Ионные связи менее прочные, возникают между группировками, несущими разноименные заряды (электростатическое взаимо- действие).

Ион-дипольные и диполь-дипольные связи близки по характеру к ионным связям. В электронейтральных молекулах ЛВ, попадающих в электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окружении ионов, происходит образование индуцированных диполей. Ионные и дипольные связи характерны для взаимодействия ЛВ с рецепторами.

Водородные связи играют весьма существенную роль во взаимодействии ЛВ с рецепторами. Атом водорода способен связывать атомы кислорода, азота, серы, галогенов. Водородные связи - слабые, для их образования необходимо, чтобы молекулы находились друг от друга на расстоянии не более 0,3 нм.

Ван-дер-ваальсовы связи - наиболее слабые связи, образуются между двумя любыми атомами, если они находятся на расстоянии не более 0,2 нм. При увеличении расстояния эти связи ослабевают.

Гидрофобные связи образуются при взаимодействии неполярных молекул в водной среде.

Для характеристики связывания вещества с рецептором используют термин aффинитет.

Аффинитет (от лат. affinis - родственный) - способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «вещество-рецептор». Кроме того, термин «аффинитет» используют для характеристики прочности связывания вещества с рецептором (т.е. продолжительности существования комплекса «вещество-рецептор»). Количественной мерой аффинитета как прочности связывания вещества с рецептором является константа диссоциации (К d).

Константа диссоциации равна концентрации вещества, при которой половина рецепторов в данной системе связана с веществом. Выражается этот показатель в молях/л (М). Между аффинитетом и константой диссоциации существует обратно пропорциональное соотношение: чем меньше К d , тем выше аффинитет. Например, если К d вещества А равна 10 -3 М, а К d вещества В равна 10 -10 М, аффинитет вещества В выше, чем аффинитет вещества А.

В. Внутренняя активность лекарственных веществ. Понятие об агонистах и антагонистах рецепторов

Вещества, которые обладают аффинитетом, могут иметь внутреннюю активность.

Внутренняя активность - способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты.

В зависимости от наличия внутренней активности ЛВ подразделяют на aгонисты и aнтагонисты рецепторов.

Агонисты (от греч. agonistes - соперник, agon - борьба) или миметики - вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При взаимодействии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецеп- торов, в результате чего возникает цепь биохимических реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты.

Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью).

Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторам вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней активностью).

Антагонисты (от греч. antagonisma - соперничество, anti - против, agon - борьба) - вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Связываясь с рецепторами, они препятствуют действию на эти рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому антагонисты также называют б л о к а т о р а м и рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или ослаблением действия эндогенных агонистов данных рецепторов. При этом возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист М-холинорецепторов атропин, устраняя действие ацетилхолина на сердце, повышает частоту сердечных сокра- щений.

Если антагонисты занимают те же места связывания, что и агонисты, они могут вытеснять друг друга из связи с рецепторами. Подобный вид антагонизма обозначают как конкурентный антагонизм, а антагонисты называют конкурентными антагониста- м и. Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ к данному рецептору и их концентрации. В достаточно высоких концентрациях даже вещество с низким аффинитетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором. Поэтому при конкурентном антагонизме эффект агониста может быть полностью восстановлен при увеличении его концентрации в среде. Конкурентный антагонизм часто используют для устранения токсических эффектов ЛВ.

Частичные антагонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частичные агонисты уменьшают их эффекты и поэтому в клинической практике могут быть использованы вместо антагонистов. Например, частичные агонисты β-адренорецепторов (пиндолол) так же, как антагонисты этих рецепторов (пропранолол, атенолол) применяют при лечении гипертонической болезни.

Неконкурентный антагонизм развивается, когда антагонист занимает так называемые аллостерические места связывания на рецепторах (участки макромолекулы, не являющиеся местами связывания агониста, но регулирующие активность рецепторов). Неконкурентные антагонисты изменяют конформацию рецепторов

таким образом, что они теряют способность взаимодействовать с агонистами. При этом увеличение концентрации агониста не может привести к полному восстановлению его эффекта. Неконкурентный анта- гонизм также имеет место при необратимом (ковалентном) связывании вещества с рецептором.

Некоторые ЛВ сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как агонистыантагонисты (например, буторфанол - антагонист μ и агонист κ опиоидных рецепторов).

Другие «мишени» для лекарственных веществ

К другим «мишеням» относят ионные каналы, ферменты, транспортные белки.

Ионные каналы. Одной из основных «мишеней» для ЛВ являются потенциалзависимые ионные каналы, избирательно проводящие Na + , Са 2+ , К + и другие ионы через клеточную мембрану. В отличие от рецептор-управляемых ионных каналов, открываемых при взаимодействии вещества с рецептором, эти каналы регулируются потенциалом действия (открываются при деполяризации клеточной мембраны). ЛВ могут или блокировать потенциалзависимые ионные каналы и таким образом нарушать поступление через них ионов, или активи- ровать, т.е. способствовать прохождению ионных токов. Большинство ЛВ блокируют ионные каналы.

Местные анестетики блокируют потенциалзависимые Nа + -каналы. К числу блокаторов Na + -каналов относятся и многие противоаритмические средства (хинидин, лидокаин, прокаинамид). Некоторые противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин) также блокируют потенциалзависимые Nа + -каналы, и с этим связана их противосудорожная активность. Блокаторы натриевых каналов нарушают вхождение в клетку Na + и таким образом препятствуют деполяризации клеточной мембраны.

Весьма эффективными при лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний (гипертонической болезни, сердечных аритмий, стенокардии) оказались блокаторы Са 2+ -каналов (нифедипин, верапамил и др.). Ионы кальция принимают участие во многих физиологических процессах: в сокращении гладких мышц, генерации импульсов в синусно-пред- сердном узле и проведении возбуждения по предсердно-желудочковому узлу, агрегации тромбоцитов и др. Блокаторы медленных кальциевых

каналов препятствуют вхождению ионов кальция внутрь клетки через потенциалзависимые каналы и вызывают расслабление гладких мышц сосудов, уменьшение частоты сокращений сердца и АВ-проводимости, нарушают агрегацию тромбоцитов. Некоторые блокаторы кальциевых каналов (нимодипин, циннаризин) преимущественно расширяют сосуды мозга и оказывают нейропротекторное действие (препятствуют поступлению избыточного количества Са 2+ внутрь нейронов).

В качестве лекарственных средств используются как активаторы, так и блокаторы калиевых каналов. Активаторы калиевых каналов (миноксидил) нашли применение в качестве антигипертензивных средств. Они способствуют выходу ионов калия из клетки, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и уменьшению тонуса гладких мышц сосудов. В результате происходит снижение артериального давления. ЛВ, блокирующие потенциалзависимые калиевые каналы (амиодарон, соталол), нашли прменение при лечении аритмий сердца. Они препятствуют выходу К + из кардиомиоцитов, вследствие чего увеличивают продолжительность потенциала действия и удлиняют эффективный рефрактерный период (ЭРП). Блокада АТФ-зависимых калиевых каналов в β-клетках поджелудочной железы приводит к повышению секреции инсулина; блокаторы этих каналов (производные сульфонилмочевины) применяют как противодиабетические средства.

Ферменты. Многие ЛВ являются ингибиторами ферментов. Ингибиторы МАО нарушают метаболизм (окислительное дезаминирование) катехоламинов (норадреналина, дофамина, серотонина) и повышают их содержание в ЦНС. На этом принципе основано действие антидепрессантов - ингибиторов МАО (например, ниаламида). Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств связан с ингибированием циклооксигеназы, в результате снижается биосинтез простагландинов Е 2 и I 2 и развивается прововоспалитель- ное действие. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные средства) препятствуют гидролизу ацетилхолина и повышают его содержание в синаптической щели. Препараты этой группы применяют для повышения тонуса гладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря) и скелетных мышц.

Транспортные системы. ЛВ могут действовать на транспортные системы (транспортные белки), переносящие молекулы некоторых веществ или ионы через мембраны клеток. Например, трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, которые переносят норадреналин и серотонин через пресинаптическую мемб-

рану нервного окончания (блокируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина). Сердечные гликозиды блокируют К + -АТФазу мембран кардиомиоцитов, осуществляющую транспорт Na + из клетки в обмен на К + .

Возможны и другие «мишени», на которые могут действовать ЛС. Так, антацидные средства нейтрализуют соляную кислоту желудка, их применяют при повышенной кислотности желудочного сока (гиперацидном гастрите, язвенной болезни желудка).

Перспективной «мишенью» для ЛС являются гены. С помощью избирательно действующих ЛС возможно оказывать прямое влияние на функцию определенных генов.

2.2. ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Различают следующие виды действия: местное и резорбтивное, рефлекторное, прямое и косвенное, основное и побочное и некоторые другие.

Местное действие ЛВ оказывает при контакте с тканями в месте его нанесения (обычно это кожа или слизистые оболочки). Например, при поверхностной анестезии местный анестетик действует на окончания чувствительных нервов только в месте нанесения на слизистую оболочку. Для оказания местного действия ЛВ назначают в форме мазей, примочек, полосканий, пластырей. При назначении некоторых ЛВ в виде глазных или ушных капель также рассчитывают на их местное действие. Однако какое-то количество ЛВ обычно всасывается с места нанесения в кровь и оказывает общее (резорбтивное) действие. При местном применении ЛВ возможно также рефлекторное действие.

Резорбтивное действие (от лат. resorbeo - поглощаю) - эффекты, вызываемые ЛВ после всасывания в кровь или непосредствен- ного введения в кровеносный сосуд и распределения в организме. При резорбтивном действии, как и при местном, вещество может возбуждать чувствительные рецепторы и вызывать рефлекторные реакции.

Рефлекторное действие. Некоторые ЛВ способны возбуждать окончания чувствительных нервов кожи, слизистых оболочек (экстерорецепторы), хеморецепторы сосудов (интерорецепторы) и вызывать рефлекторные реакции со стороны органов, расположенных в удалении от места непосредственного контакта вещества с чувствительными рецепторами. Примером возбуждения экстерорецепторов

кожи эфирным горчичным маслом является действие горчичников. Лобелин при внутривенном введении возбуждает хеморецепторы сосудов, что приводит к рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров.

Прямое (первичное) действие ЛВ на сердце, сосуды, кишечник и другие органы развивается при непосредственном воздействии на эти органы. Например, сердечные гликозиды вызывают кардиотонический эффект (усиление сокращений миокарда) вследствие их непосредственного влияния на кардиомиоциты. Вызываемое же сердечными гликозидами повышение диуреза у больных с сердечной недостаточностью обусловлено увеличением сердечного выброса и улучшением гемодинамики. Такое действие, при котором ЛВ изменяет функцию одних органов, воздействуя на другие органы, обозначают как косвенное (вторичное) действие.

Основное действие. Действие, ради которого применяют ЛВ при лечении данного заболевания. Например, фенитоин обладает противосудорожными и антиаритмическими свойствами. У больного эпилепсией основное действие фенитоина - противосудорожное, а у больного с сердечной аритмией, вызванной передозировкой сердечных гликозидов, - антиаритмическое.

Все остальные (кроме основного) эффекты ЛВ, возникающие при его приеме в терапевтических дозах, расценивают как п о б о ч н о е действие. Эти эффекты часто бывают неблагоприятными (отрицательными) (см. главу «Побочное и токсическое действие лекарственных веществ»). Например, ацетилсалициловая кислота может вызвать изъязвление слизистой оболочки желудка, антибиотики из группы аминогликозидов (канамицин, гентамицин и др.) - нарушение слуха. Отрицательное побочное действие часто служит причиной ограничения применения того или иного ЛВ и даже исключения его из списка лекарственных препаратов.

Избирательное действие ЛВ направлено преимущественно на один орган или систему организма. Так, сердечные гликози- ды обладают избирательным действием на миокард, окситоцин - на матку, снотворные средства - на ЦНС.

Центральное действие развивается вследствие прямого влияния ЛВ на ЦНС. Центральное действие характерно для веществ, проникающих через ГЭБ. Для снотворных средств, антидепрессантов, анксиолитиков, средств для наркоза это основное действие. В то же время центральное действие может быть побочным (нежелательным).

Так, многие антигистаминные средства вследствие центрального действия вызывают сонливость.

Периферическое действие обусловлено влиянием ЛВ на периферический отдел нервной системы или на органы и ткани. Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия) расслабляют скелетные мышцы, блокируя передачу возбуждения в нервно-мышечных синапсах, некоторые периферические вазодилататоры расширяют кровеносные сосуды, действуя непосредственно на гладкомышечные клетки. Для веществ с основным центральным действием периферические эффекты обычно побочные. Например, антипсихотическое средство хлорпромазин вызывает расширение сосудов и снижение АД (нежелательное действие), блокируя периферические α-адренорецепторы.

Обратимое действие является следствием обратимого связывания ЛВ с «мишенями» (рецепторами, ферментами). Действие такого вещества можно прекратить путем его вытеснения из связи c «мишенью» другим ЛВ.

Необратимое действие возникает, как правило, в результате прочного (ковалентного) связывания ЛВ с «мишенями». Например, ацетилсалициловая кислота необратимо блокирует циклооксигеназу, поэтому действие препарата прекращается лишь после синтеза нового фермента.